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Um parasita camuflado

Estudo identifica genes que possibilitariam ao protozoário Leishmania amazonensis sobreviver dentro das células que deveriam matá-lo.

Pesquisadores da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) identificaram novas pistas de como o parasita causador da leishmaniose invade as células de defesa do organismo e, uma vez no interior delas, retarda a ativação do arsenal imunológico que deveria eliminá-lo. O grupo coordenado pela bióloga Diana Bahia sequenciou o material genético do protozoário Leishmania amazonensis – espécie encontrada predominantemente na Amazônia que provoca uma forma mais rara e deformante de leishmaniose cutânea – e comparou com o de uma espécie-irmã, exclusiva da América Central, também marcada pelo desenvolvimento de lesões na pele semelhantes às da hanseníase. Um dos objetivos era identificar os genes, e consequentemente as proteínas por eles codificadas, que permitiriam ao parasita viver camuflado no interior das células de defesa, sem prejudicar o hospedeiro.
Usando ferramentas de bioinformática, os pesquisadores chegaram a duas proteínas candidatas a explicar por que o parasita consegue conviver harmoniosamente com as células que deveriam matá-lo. Essas proteínas pertencem à classe das chamadas heat-shock proteins, que também são produzidas pelo hospedeiro do parasita – em geral, roedores e seres humanos. Em colaboração com grupos do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) e do Laboratório de Genômica e Expressão da Universidade Estadual de Campinas, a equipe obteve indícios de que a proteína fabricada e liberada pelo protozoário parece imitar a do hospedeiro. Os pesquisadores suspeitam que essa imitação permitiria a ligação dessas proteínas a componentes do arsenal imunológico do indivíduo infectado, bloqueando sua ativação e silenciando a resposta inflamatória.


Por: Carlos Rocha

 

Nobel de Química vai para receptores de proteínas

Proteína G
Robert J. Lefkowitz, da Universidade de Duke, e Brian K. Kobilka, da Universidade de Stanford, ambos dos Estados Unidos, foram os ganhadores do Prêmio Nobel de Química de 2012. O prêmio foi concedido "pelos seus estudos sobre os receptores acoplados à proteína G", segundo a Fundação Nobel. Por um longo tempo, permaneceu um mistério como as células podiam sentir o ambiente ao seu redor.

Os cientistas sabiam que hormônios como a adrenalina tinham efeitos poderosos: o aumento da pressão arterial e fazer o coração bater mais rápido.

Mas como eles ativavam seus processos era algo que não se sabia.

Receptores celulares

Suspeitava-se que as superfícies das células tinham algum tipo de receptor para detectar esses hormônios. Mas o que seriam esses receptores e como eles trabalhavam era um mistério. Em 1968, Robert Lefkowitz começou a usar radioatividade para rastrear eventuais receptores nas células. Ele conectou um isótopo de iodo a vários hormônios e, rastreando-os graças à radiação, ele conseguiu identificar vários receptores, entre eles um receptor para a adrenalina, o β-adrenérgico. Sua equipe extraiu o receptor da parede celular e conseguiu ter as primeiras informações sobre como ele funciona.
Cerca de metade de todos os medicamentos disponíveis alcançam
 seus efeitos através dos receptores acoplados à proteína G. [Imagem: NobelPrize]


Receptores acoplados à proteína G

O próximo grande passo veio na década de 1980, com os trabalhos do grupo de Brian Kobilka.

A equipe isolou o gene que codifica o receptor β-adrenérgico a partir do genoma humano.

Quando o grupo analisou o gene, eles descobriram que o receptor era semelhante aos receptores dos olhos, que captam a luz.

Eles perceberam então que há uma família de receptores similares, que funcionam da mesma maneira.

Hoje esta família é conhecida como receptores acoplados à proteína G.

Já se conhecem cerca de 1.000 genes que codificam esses receptores, sensíveis à luz, sabor, odor, adrenalina, dopamina, serotonina e histamina.

Cerca de metade de todos os medicamentos disponíveis alcançam seus efeitos através dos receptores acoplados à proteína G.



Por: Maria Rafaela


Nobel de Medicina 2012 vai para a descoberta de reprogramação de células

John B. Gurdon e Shinya Yamanaka descobriram que células adultas podem ser reprogramadas para se converter em qualquer outro tipo de tecido

A real academia de Ciências da Suécia anunciou na manhã desta segunda-feira (8) que o prêmio Nobel Fisiologia ou Medicina de 2012 vai para o britânico John B. Gurdon, de 79 anos, e o japonês Shinya Yamanaka, de 50 anos, pela descoberta de que células adultas podem ser reprogramadas e se tornarem pluripotentes, células-tronco capazes de se converter em qualquer outro tipo de célula do corpo.
Entre as aplicações da reprogramação de células está a criação de tecidos substitutos para o tratamento de doenças como o Parkinson, para o estudo da origem das doenças em laboratório, sem necessitar usar células-tronco embrionárias.
"As descobertas de Gurdon e Yamanakamostraram que células especializadas podem voltar ao tempo no desenvolvimento em determinadas circunstâncias", disse o comitê do Nobel do Instituto Karolinska, da Suécia, em comunicado ao anunciar os vencedores do prêmio de 8 milhões de coroas (1,2 milhão de dólares). "Estas descobertas também forneceram novas ferramentas para os cientistas de todo o mundo e levaram a um progresso notável em muitas áreas da medicina."
John B. Gurdon descobriu que a especialização das células é algo que pode ser reversível. Em 1962 – ano em que Yamanaka nasceu – ele mostrou que o DNA de células especializadas de rãs, como células do intestino ou da pele, poderiam ser usadas para criar novos girinos. Isto mostrou que o DNA de células adultas continua tendo a habilidade de formar todas as células do corpo.
Mais de 40 anos depois, em 2006, Shinya Yamanaka descobriu como células adultas de camundongos poderiam ser reprogramadas para se tornarem células-tronco imaturas. Ele mostrou que com a introdução de alguns genes, era possível reprogramar células adultas para se tornarem células pluripotentes, células que são capazes de se desenvolver em todos os tipos de células do corpo.
 Yamanaka recebeu a notícia hoje de manhã enquanto estava em casa, com a família. Gurdon estava no laboratório, fazendo experimentos, quando recebeu a ligação de que seria anunciando vencedor do Nobel de Medicina deste ano.
"Seguirei pesquisando para poder contribuir realmente à sociedade e à medicina o mais rápido possível. É um dever", disse Yamanaka, professor da Universidade de Kyoto, em entrevista coletiva.
"A única palavra que me ocorre é gratidão", acrescentou o cientista.
John Gurdon afirmou que está "agradecido e espantado"."Estou maravilhado e imensamente agradecido e espantado que tenham reconhecido um trabalho feito há tanto tempo", declarou Gurdon a uma rádio sueca em uma entrevista por telefone."Com certeza, eu estou muito agradecido por ter sido reconhecido com Shinya Yamanaka, que fez um trabalho maravilhoso", completou. Gurdon trabalha atualmente no Instituto Gurdon em Cambridge.

Pesquisa avança rumo a teste sangüíneo para a detecção de câncer no pâncreas.


Biomarcadores

Com participação brasileira, um grupo de pesquisadores identificou, nos Estados Unidos, uma série de proteínas ligadas ao desenvolvimento precoce de câncer do pâncreas. De acordo com o estudo, feito em camundongos, as proteínas identificadas como biomarcadores também estão associadas à presença da doença em humanos em seu estágio pré-sintomático - o que representa um passo importante para o desenvolvimento de um teste que permita a detecção precoce da doença por meio de exame de sangue.

Pesquisador brasileiro

O estudo, publicado na semana passada na revista de acesso aberto PloS Medicine, teve como autor principal o brasileiro Vitor Faça, pós-doutorando no Centro Fred Hutchinson de Pesquisa do Câncer, em Seattle, nos Estados Unidos.

O pesquisador, formado pelo Centro de Química de Proteínas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), da Universidade de São Paulo (USP), foi orientado por Samir Hanash, diretor do Programa de Diagnóstico Molecular do centro norte-americano.

Câncer pancreático

Segundo Faça, a fim de encontrar biomarcadores para o câncer pancreático, o grupo estudou o proteoma do plasma sangüíneo - isto é, o conjunto de proteínas na parte fluida do sangue - de camundongos geneticamente alterados para desenvolver um câncer semelhante aos tumores pancreáticos humanos. "Utilizamos as técnicas de espectrometria de massa de alta resolução e de marcação isotópica do plasma por acrilamida. Com isso, identificamos proteínas que estavam presentes em níveis elevados no plasma coletado dos animais com câncer pancreático em estágio inicial", disse Faça à Agência FAPESP.

Proteômica

A abordagem proteômica para a identificação de biomarcadores tem sido o foco principal dos estudos do grupo. Em abril, Faça, Hanash e outra pós-doutoranda do grupo, Sharon Pitteri, publicaram na revista Nature o artigo "Vasculhando o proteoma do plasma em busca de biomarcadores para o câncer". Depois de realizar o fracionamento do plasma dos animais, os cientistas identificaram mais de 1.500 proteínas. Mas, de acordo com Faça, a maior parte delas correspondia apenas a proteínas inflamatórias. "Por diversos critérios, chegamos ao número de 45 proteínas que consideramos de fato relevantes para o câncer pancreático", disse. Dentro da lista de proteínas quantificadas no modelo animal, os pesquisadores selecionaram nove que tinham potencial para subseqüente validação por Elisa (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) - um teste imunoenzimático que permite a detecção de anticorpos ou antígenos específicos no plasma.

Testes em células humanas

Para testar se as alterações nas proteínas também seriam relevantes para o câncer pancreático humano, os pesquisadores analisaram inicialmente amostras coletadas em pacientes com a doença recém-diagnosticada.

Segundo Faça, as proteínas estavam em concentrações mais altas nessas amostras que nas daquelas colhidas entre pacientes com pancreatite crônica - uma doença benigna com sintomas semelhantes ao câncer pancreático.

"Uma limitação do marcador CA19.9, hoje utilizado para detectar o tumor em estágio inicial, é que ele não é capaz de diferenciar o câncer da pancreatite", explicou.

Depois disso, segundo o cientista, veio a parte-chave para validação da pesquisa. "Analisamos amostras de um estudo de prevenção de câncer realizado com 18 mil pessoas nos Estados Unidos. Com isso, tivemos acesso a 26 amostras que haviam sido coletadas de pacientes que ainda não haviam sido diagnosticados, mas que depois desenvolveram o câncer", declarou Faça.

Tecnologias médicas avançadas

Os diferentes passos do estudo, associados ao conjunto de métodos utilizados, segundo o pesquisador, tiveram como resultado a importante descoberta dos biomarcadores.

"Um dos pontos mais importantes desse estudo, do meu ponto de vista, foi o desenvolvimento do processo como um todo, com aplicação das novas técnicas que tínhamos à disposição, como a espectrometria de massa de alta resolução, que possibilita uma análise mais refinada do proteoma", disse o pesquisador.

O método de quantificação de plasma utilizando isótopos de acrilamida, de acordo com Faça, também é recente. E foi extremamente útil para o estudo, já que o plasma, devido à variabilidade de concentração de proteínas, é considerado uma das amostras mais complexas para a sinalização proteômica.

Plasma

"O plasma tem dez ordens diferentes de magnitudes de concentração de proteínas. Tivemos que desenvolver um método para transformá-lo e simplificá-lo. Uma proteína marcadora de um tipo específico de câncer tem baixíssima presença no plasma, no nível de poucos nanogramas por mililitro", afirmou.

O grande trunfo da equipe, segundo o cientista, foi o uso de modelos animais. "Os camundongos podem ter o crescimento controlado com precisão, eliminando variáveis que se refletem diretamente no plasma", disse.

Os próximos passos da pesquisa incluirão a validação de mais candidatos a biomarcadores. "Evidentemente, é preciso destacar que nossos estudos até agora são preliminares. Para desenvolver o teste será preciso ainda fazer grandes estudos clínicos com milhares de pessoas", afirmou.

 Fonte:http://www.diariodasaude.com.br/news.php?article=pesquisa-avanca-rumo-a-sanguineo-para-a-deteccao-de-cancer-no-pancreas
Por: Maria Rafaela


Roedores recuperam audição com transplante de células-tronco embrionárias humanas.

Essa semana estávamos discutindo o que podemos deduzir injetando células-tronco humanas em modelos animais. Para nós, trata-se de uma questão extremamente importante já que os estudos pré-clínicos que estamos realizando no Centro do Genoma da USP vão exatamente nessa direção. A grande dúvida é quanto os resultados observados em modelos animais podem ser reproduzidos em seres humanos. Não é uma resposta fácil. A alternativa seria testar diretamente em seres humanos o que ainda é arriscado. Essa pesquisa que acaba de ser publicada na revista Nature, mostrando que roedores recuperam parcialmente a audição com transplante de células-tronco embrionárias humanas é mais uma evidência de que essas pesquisas podem nos dar respostas importantes. Além disso, representam mais uma prova sobre a importância das pesquisas com células-tronco embrionárias pelas quais batalhamos tanto.
Como foi feita a pesquisa?
A pesquisa realizada por pesquisadores do Reino Unido envolveu 18 gerbils – pequenos roedores – que foram selecionados como modelos porque eles têm uma frequência auditiva semelhante à dos seres humanos. O grupo experimental foi tratado com ouabain unilateralmente, uma droga que causa surdez neuropática pela destruição do nervo auditivo. Depois receberam 50.000 células-tronco embrionárias humanas que haviam sido previamente tratadas com fatores que direcionam a sua diferenciação para células ciliares e neurônios auditivos.
Quais foram os resultados?
Observou-se uma variação nos resultados dependendo de como as novas células conseguiram se integrar na cóclea dos animais – uma estrutura espiralada que fica no ouvido interno. A boa notícia é que eles recuperaram em média 46% da capacidade auditiva, o que foi avaliado através de sinais elétricos no cérebro. De acordo com Marcelo Rivolta, que liderou o estudo, se isso fosse realizado em seres humanos seria como dizer que uma pessoa, antes incapaz de ouvir um caminhão passando na rua, tivesse agora a capacidade de manter uma conversa.
Uma prova de conceito
Segundo Marcelo Rivolta (Britain’s University of Sheffield), o experimento representa uma importante prova de conceito e um avanço importante no campo da medicina. A pesquisa mostrou que houve uma recuperação funcional e isso é muito animador. Ainda de acordo com esse pesquisador, embora o objetivo desse tratamento tenha se focado na recuperação do nervo ótico – que é responsável por 10 a 15% de surdez profunda -, ele poderia potencialmente ser usado em um número maior de pacientes com déficit auditivo em combinação com implantes cocleares.
Entretanto, ainda há a preocupação da formação de tumores por células-tronco embrionárias, alerta o Dr. Rivolta. Apesar de que isso não foi observado em um seguimento de 10 semanas nos roedores que foram tratados, não é possível descartar a possibilidade de que isso possa ocorrer a longo prazo. Além disso há também o risco de rejeição pelo sistema imune do receptor. Mas sem dúvida, esse é mais um passo importante acerca do potencial terapêutico das células-tronco embrionárias.
Autora: Mayana Zatz
Por: Maria Rafaela

Proteína presente nas células pode destruir tumores cancerosos, diz USP.

Fragmento introduzido em camundongos eliminou células do melanoma. Novo estudo acena para o desenvolvimento de terapias contra o câncer.

 Pesquisadores do Laboratório de Biologia Celular e Molecular do Câncer, da USP de Ribeirão Preto (SP), começaram a desvendar o que pode ser um importante passo na descoberta para a cura do câncer. Com base na introdução nos tumores malignos do fragmento de uma proteína já existente dentro da célula, os cientistas conseguiram desencadear o processo, que leva à morte das células cancerosas.
A primeira fase dos testes feitos em camundongos apontou que, após 28 dias, 90% dos animais cujos tumores possuíam o fragmento da molécula continuavam vivos. Três semanas depois da primeira aplicação de uma solução aquosa, que age no DNA do camundongo, os pesquisadores notaram que as células do tumor maligno começaram a diminuir até desaparecerem.A molécula pesquisada é a Miosina 5A. Ela se movimenta dentro da célula como se fosse um trem de carga levando uma substância diferente em cada vagão. Um deles carrega uma proteína perigosa, a BNF, que é capaz de matar a célula. Os pesquisadores conseguiram acessar a BMF para usá-la na destruição das células cancerosas.

Pesquisadora da USP de Ribeirão Preto analisa amostras
(Foto: Antônio Luiz/EPTV)
“Conseguimos matar células do melanoma - um tipo de tumor altamente agressivo e resistente às terapias e quimioterapias convencionais”, diz o doutor e pesquisador Antônio Carlos Borges. Além de tratar o câncer de pele, a terapia poderá ser usada no tratamento do carcinoma de útero. Segundo a coordenadora da pesquisa, Enilza Espreafico, o estudo abre novas perspectivas. “Podemos interferir na célula de maneira que ela desencadeie a sua própria morte”, explica.
A descoberta acena para o desenvolvimento de terapias e de medicamentos contra o câncer. “A nossa ambição agora é utilizar essa ferramenta molecular para produzir uma droga, que possa ser injetada e que cause a morte da célula tumoral, sem causar nenhum dano ao organismo”, afirma Espreafico.

Mecanismo de sobrevivência de gene ligado a doenças imunes é revelado.

Estudo mostra porque as variantes do gene MHC que causam susceptibilidade a doenças não são eliminadas pelo organismo.

Imagem de microscopia eletrônica mostra partículas amarelas de um vírus que causa leucemia em ratos, chamado 'vírus Friends', brotando de células T imunes infectadas

Pesquisadores da Universidade de Utah, nos Estados Unidos, descobriram novas evidências que revelam porque pessoas e animais transportam uma variedade de genes responsáveis por criar proteínas do sistema imune chamadas MHCs, mesmo que alguns desses genes sejam responsáveis por causar doenças auto-imunes e infecciosas.
Resultados ajudam a explicar por que há tantas versões dos genes MHC, e porque aquelas variantes que causam susceptibilidade a doenças estão sendo mantidas e não eliminadas pelo organismo.
A descoberta sugere que esses genes estão envolvidos em uma corrida armamentista sem fim que faz com que, em algum ponto, eles sejam bons contra algumas infecções, mas ruins contra outras infecções e doenças auto-imunes.
Proteínas MHC são encontradas na superfície da maioria das células em animais vertebrados. Elas distinguem células estrangeiras e acionam uma resposta imunológica contra os invasores. MHC reconhece os germes invasores e rejeitam ou aceitam órgãos transplantados.
A maioria dos genes em humanos e outros vertebrados têm apenas um ou dois "alelos", que são variantes de um único gene. Embora qualquer pessoa carregue não mais do que 12 variedades dos seis genes humanos MHC, a população humana em geral possui mais de 2.300 variedades de cada um dos seis genes humanos que produzem proteínas MHC.
Os cientistas propuseram três teorias para entender por que tantas variantes de genes MHC existem em populações humanas:
Um organismo com mais variedades de MHC tem uma melhor resposta imunológica do que organismos com poucas variedades, por isso ao longo do tempo, os organismos com MHCs mais são mais propensos a sobreviver. No entanto, esta teoria não pode explicar toda a extensão da diversidade de MHCs;
Pesquisas anteriores indicam que pessoas e animais são atraídos pelo cheiro de parceiros potenciais com MHCs "estrangeiros". Pais com diferentes variantes de MHC produzem crianças com mais genes e, portanto, sistemas imunológicos mais fortes;
Coevolução antagônica entre o organismo e seus patógenos. Os pesquisadores explicam que os micróbios que infectam o organismo entram em disputa com os genes MHCs. Uma teoria para explicar essa grande diversidade de genes MHC é que essa concorrência ao longo do tempo favorece a retenção de mais diversidade.
"Uma pessoa, naturalmente, mantém genes que combatem doenças. Eles a ajudam a sobreviver, assim os genes MHCs se tornam mais comuns na população ao longo do tempo porque são passados de geração em geração", explica o pesquisador Jason Kubinak.
Patógenos causadores de doenças, como vírus, bactérias ou parasitas, infectam animais, que se defendem com MHCs que reconhecem o invasor e acionam uma resposta imunológica para destruir o verme invasor.
No entanto, ao longo do tempo, alguns patógenos sofrem mutações e evoluem para se tornarem menos reconhecíveis pelos MHCs e, assim, evitam uma resposta imune. Como resultado, os agentes patogênicos florescem. MHCs que perdem a batalha para os germes se tornam menos comuns, porque eles agora predispõem as pessoas que os transportam a doenças.
Os pesquisadores acreditavam que estes genes MHCs que aumentam a susceptibilidade a doenças, eventualmente, desapareciam da população, mas isso geralmente não acontece.
Segundo os pesquisadores, enquanto alguns desses MHCs são extintos, outros podem persistir por duas razões. Primeiro, alguns genes agora ganham uma vantagem, porque já não são alvos de micróbios em evolução, assim recuperam a capacidade de detectar e combater o mesmo germe que o havia derrotado anteriormente. Em segundo lugar, alguns MHCs raros podem montar uma resposta imune eficaz contra micróbios completamente diferentes.
O estudo
Para o trabalho, os investigadores estudaram 60 ratos que foram quase geneticamente idênticos. Eles foram divididos em três grupos, cada um com uma variante diferente de genes MHCs conhecidas como b, d, k, respectivamente.
Um vírus que causa leucemia em ratos, chamado vírus ' Friend' foi cultivado em uma cultura de tecidos e utilizado para infectar dois ratos de cada um dos três tipos de MHC. O vírus evoluiu rapidamente dentro dos camundongos por 12 dias, atacando, ampliando e se replicando no baço e no fígado. Partículas de vírus no baço foram recolhidas, e a gravidade da doença foi medida por meio do tamanho do baço.
Em seguida, o vírus retirado de cada um dos três pares de ratos (b, d, k) foi utilizado para infectar outros três pares camundongos com os mesmos tipos de MHC. O processo foi repetido até que 10 pares de ratos com cada tipo de MHC fossem infectados, permitindo que o vírus sofresse mutações.
Neste primeiro experimento, os biólogos conseguiram fazer com que o vírus ' Friend' se adaptasse e, assim, evitasse as variantes MHC (b, d ou k) nas células de rato que eles atacaram.
Em seguida, os investigadores demonstraram que o vírus se adaptou apenas a proteínas MHCs específicas. Por exemplo, os vírus que se adaptaram e adoeceram ratos com a proteína MHC tipo b ainda foram atacados eficazmente em ratos que tinham MHCs do tipo d e k.
Na terceira experiência, os investigadores demonstraram que a aptidão do patógeno se correlacionava com sua virulência. Assim, o vírus que evitou MHC tipo b tornou os ratos que carregavam essa variante mais doentes.
Segundo os pesquisadores, juntas, as experiências demonstram o primeiro passo na dança antagônica co-evolucionária entre um vírus e genes MHC.
O biólogo Wayne Potts afirma que os resultados têm algumas implicações importantes como a produção de MHCs em laboratório. "Como as populações estão diminuindo, as espécies ameaçadas têm menos diversidade genética, tornando-se um alvo fácil para os germes. "Seria desejável produzir MHCs protetores para serem injetados novamente em espécies ameaçadas de extinção para reforçar suas defesas contra doenças", explica.
O uso de antibióticos para aumentar a produtividade em rebanhos leiteiros e outros animais é um dos principais motivos de doenças humanas cada vez mais resistentes a antibióticos. A criação seletiva de animais para mais leite e carne reduziu a diversidade genética na pecuária, incluindo as variantes de MHCs. Assim injetando mais MHCs de volta em rebanhos poderia aumentar a resistência às doenças e, portanto, reduzir a necessidade de antibióticos.


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